Se realizó una revisión bibliográfica en abril del 2021 que contó con 25 fuentes consultadas. Se realizó una búsqueda con los términos “inmunoterapia”, “cáncer”, “ginecológico”, “cérvicouterino”; para español e inglés en las bases de datos MEDLINE, Pubmed y Scielo. Se empleó como estrategia de búsqueda: inmunoterapia AND cáncer AND ginecológico, inmunoterapia AND cáncer AND cérvicouterino. Se incluyó un número importante artículos publicados en los últimos cinco años en revista de acceso abierto, mayormente en idioma español.

El proceso que da lugar el cáncer se denomina carcinogénesis, el cual es causado por anormalidades en el material genético de las células ^{( 2} . Estas irregularidades pueden deberse a factores genéticos heredados o factores externos como: tabaquismo, alcoholismo, obesidad, exposición a radiación, etc. Estos factores pueden ocasionar procesos celulares como: hiperproliferación celular, evasión de factores supresores de crecimiento, activación de invasión y metástasis, inmortalidad replicativa, inducción de angiogénesis y resistencia a apoptosis, conocidos como los sellos distintivos del cáncer (hallmarks), relacionados con el control del ciclo celular ^{1 , 2} .

Una vez producidas las alteraciones genéticas del ADN, en genes reparadores, genes supresores de tumores y oncogenes ocurre la activación de protooncogenes, inactivación de genes supresores de tumores o ambos. Estas células cancerígenas, además, podrían activar a células endoteliales y generar angiogénesis para poder nutrirse, lo que produciría crecimiento tumoral ^{1 , 2} .

El tratamiento más común del cáncer consiste fundamentalmente en la cirugía, quimioterapia y radioterapia; sin embargo, existes nuevas posibilidades de tratamiento como la hormonoterapia, inmunoterapia, nuevas dianas terapéuticas no citotóxicas y el trasplante de médula ² . El tratamiento se selecciona según el tipo de tumor, estadio de enfermedad y condiciones del paciente. La eficacia de estos tratamientos convencionales está limitada por la toxicidad y la no especificidad para el tipo de tumor, a lo que se debe la cantidad de efectos adversos indeseables que originan ¹ . Hoy en día hay avances en la inmunoterapia con la finalidad de incidir más sobre el cáncer y producir menos daño a los tejidos aledaños ^{3 , 15} .

En la actualidad, la definición más reconocida de inmunoterapia en cáncer constituye cualquier tratamiento que busque reducir la carga tumoral y genere memoria. La inmunoterapia estimula el sistema inmunológico para que reaccione contra los tumores; incluye la utilización de moléculas no específicas, vacunas, virus, terapia celular adaptativa y anticuerpos monoclonales inhibidores de puntos de control ^{1 , 15} .

La inmunología es la ciencia que estudia los órganos, tejidos y células que conforman el sistema inmune, el cual permite modular la respuesta del organismo ante la presencia de un antígeno extraño, según su naturaleza, a la vez que mantiene tolerancia frente a los antígenos propios ^{(2, 3, 16, 17)}.

Este sistema se compone en dos mecanismos denominados inmunidad innata e inmunidad adquirida. La inmunidad innata o natural actúa de manera rápida e indiscriminada contra cualquier tipo de patógeno, siempre de igual forma, por lo que carece de especificidad y memoria; sin embargo, la inmunidad adquirida o adaptativa abarca una respuesta más específica, diversa y especializada la que genera a su vez, memoria inmunológica y permite una mayor respuesta en contactos futuros con el antígeno, puesto que está integrada por linfocitos T (inmunidad celular) y linfocitos B (inmunidad humoral). Ambas actúan de manera conjunta para detener y neutralizar al patógeno ^{(2, 16, 17)}.

En determinadas situaciones, como sucede en el cáncer, en el que existe un desequilibrio del sistema inmune, pueden estar alteradas dichas funciones. Como consecuencia surge la inmunoterapia con el propósito de modularlo, ya sea para potenciar, reconstituir o suprimir una función, cuando se presenta este desbalance del funcionamiento ^{1 , 17} .

La inmunoterapia se originó hacia finales del siglo XIX, debido a los experimentos del cirujano y oncólogo William Coley, quien utilizaba toxinas derivadas de bacterias Streptococcus pyogenes y Serratia marcescens para el tratamiento de un tipo de sarcoma inoperable, mediante el cual fue posible determinar que la inflamación local producida por estas toxinas era capaz de reactivar la respuesta inmunológica y eliminar el tumor ^{15 , 18} .

En la revisión bibliográfica, L. Vásquez et al. (2020) explica que:

“considerando las características de la relación entre el sistema inmune y las células neoplásicas, el cáncer manifiesta una fisiopatología de tres tipos: 1) inmunogénica, es decir, con expresión de antígenos inmunogénicos, activación de las células T antitumorales e inducción de anticuerpos, lo que marca un pronóstico favorable; 2) inflamatoria, con elevada producción de moléculas inflamatorias, proangiogénicas e inmunosupresoras, así como el incremento en la frecuencia y actividad supresora de células mieloides supresoras (MDSCs, del inglés Myeloid Derived Suppressor Cells) y células T regulatorias (Treg), que produce una alta agresividad tumoral y pronóstico desfavorable; 3) escapatoria, con pobre activación inmune y producción de citoquinas, de pronóstico intermedio. La inmunoterapia dirigida a cada uno de estos escenarios sería diferente, siendo más efectivo el uso de drogas de bloqueo de puntos de control de la inmunidad, en el tipo inmunogénico; el uso de antiangiogénicos, anticuerpos que bloqueen el factor de crecimiento transformante-β y drogas de bloqueo de puntos de control de la inmunidad, en el tipo inflamatorio; y terapia celular y anticuerpos específicos a antígenos tumorales, en el tipo escapatorio” ¹³ .

Según todos estos planteamientos las estrategias fundamentales de la inmunoterapia son: la estimulación de la interacción entre las APC y las células T (ej. vacunas tumorales); la inhibición de señales coinhibitorias (ej. bloqueo de puntos de control de la inmunidad), así como de células inmunosupresoras como las Treg y MDSCs (ej. la transferencia adoptiva de efectores inmunes como anticuerpos monoclonales y células T) ¹³ .

Vacunas

Las vacunas terapéuticas se administran a pacientes que ya padecen la enfermedad y se diseñan para erradicar las células cancerosas mediante la potenciación de la respuesta inmunitaria del paciente. Los diversos mecanismos efectores inmovilizados por la vacunación terapéutica atacan y destruyen específicamente las células. Asimismo, las vacunas terapéuticas contra esta enfermedad, en principio, pueden utilizarse para inhibir el crecimiento de cánceres avanzados y/o tumores recidivantes que son resistentes a las terapias convencionales, como la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia (15). Además, están dirigidas a proveer al sistema inmune del paciente de antígenos tumorales, péptidos o células enteras ¹³ .

Por consiguiente, las vacunas contienen tres componentes fundamentales, el primero está representado por uno o más antígenos específicos detectados en células cancerosas que pueden estar codificados por ADN, o ser péptidos, proteínas, o carbohidratos, derivados de epítopos inmuno-dominantes. El segundo componente es un portador que se utiliza para administrar el antígeno a las células apropiadas in vivo o retenerlo en un sitio y, por último, el tercer componente es el adyuvante, que se requiere para la administración efectiva de la vacuna y para inducir fuertes respuestas inflamatorias ¹⁵ . De esta forma, el objetivo de esta terapia es producir una potente respuesta de células T específica para cada tumor, así evitar que las células normales sean afectadas ^{(1, 19)}.

Existen principalmente dos tipos de vacunas para el cáncer: las dirigidas a prevenir la aparición y atacar el factor desencadenante y las encaminadas a tratarlo a partir de un incremento de la respuesta inmunitaria contra las células neoplásicas ¹ .

Algunos autores plantean que la infección persistente por virus del papiloma humano (VPH) es considerada el factor etiológico más importante del carcinoma cérvicouterino. Esto constituye una situación única en oncología: ningún otro cáncer tiene una relación de causalidad tan bien establecida con un virus ^{(5, 10, 20, 21)}. Es así que la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) solo ha aprobado algunas vacunas profilácticas, incluida una contra el virus del papiloma humano, considerado el desencadenante de aproximadamente el 70 % de los cánceres de cuello uterino; estrategia implementada a nivel mundial a principios de esta década ^{(6, 15, 20)}. Ejemplos de estas vacunas son Gardasil y Cervarix ^{20 , 22} .

Las cepas oncogénicas del virus al infectar el cuello uterino propician el desarrollo del cáncer cérvicouterino. Una vez que el genoma del VPH se integra en las células del epitelio escamoso cervical puede ocurrir la progresión hacia las lesiones intraepiteliales cervicales y en estadios más avanzados, lograr la invasión ^{20 , 23} .

En síntesis, se requiere una serie de condiciones para que la vacuna logre la respuesta inmune deseada contra el cáncer. En primer lugar, los antígenos deben administrarse a las células presentadoras de antígenos (APC), fundamentalmente las células dendríticas (CD), y en menor grado macrófagos, neutrófilos y células endoteliales linfáticas. Seguidamente, las APC deben procesar y presentar los antígenos tumorales para la maduración y activación de las células T que residen en los ganglios linfáticos.

Por último, las células T auxiliares activadas (células Th) y los linfocitos T citotóxicos (CTLs) se infiltran en el sitio del tumor, reemplazando el microambiente inmunosupresor del tumor por un entorno proinflamatorio. Dicho cambio en el microentorno, ayuda a los CTL a destruir células tumorales, apoyados por otros mecanismos como la activación de células asesinas naturales (NK, del inglés Natural Killer), y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos para la apoptosis de las células tumorales a destruir células tumorales ^{15 , 19} .

Inhibidores de puntos de control

Las células cancerosas inducen tolerancia de linfocitos T específicos mediante la expresión de ligandos que interaccionan con receptores inhibidores y amortiguan la función del linfocito T, células efectoras claves en la respuesta inmunológica anti-tumoral ^{(1, 18, 19)}.

Los linfocitos T deben recibir dos señales para activarse correctamente, la primera involucra el reconocimiento del antígeno complementario a su receptor T (TCR) en el contexto del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) y la segunda implica la activación de moléculas co-estimuladoras, particularmente CD28 que interacciona con sus ligandos B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86), que se hallan en las células presentadoras de antígenos o células blanco.

Sin embargo, los linfocitos T no solo presentan en su superficie moléculas co-estimuladoras, sino también moléculas co-inhibitorias. Estas últimas, al activarse, inhiben las señales del TCR y atenúan la activación del linfocito T. Por esta razón se conoce a las moléculas co-inhibitorias como puntos de control inmunológico, ya que son fundamentales para promover la homeostasis del sistema inmunológico y evitar así fenómenos de autoinmunidad y daño tisular ^{(13, 18, 19)}. Una forma de combatirlo es con terapias de bloqueo de punto de control, que son las vías inhibitorias activadas por células cancerígenas ^{(1, 13)}.

Los puntos de regulación claves más estudiados incluyen las moléculas de superficie celular T: CTLA-4, PD-1 y su ligando, Tim-3 y LAG-3, las cuales han sido altamente atractivas como moléculas diana en el desarrollo de la inmunoterapia contra el cáncer ^{(13, 19)}.

El descubrimiento de los anticuerpos inhibidores de los puntos de control por James Allison y Tasuku Honjo, ganadores del premio Nobel 2018, ciertamente ha cambiado la estrategia del manejo de muchos tumores ⁶ .

La molécula co-inhibidora CTLA-4 se expresa debido a la activación del linfocito T y compite, con una afinidad 1000 veces mayor, con el receptor CD28 por sus ligandos canónicos B7-1 y B7-2. Esta molécula se expresa constitutivamente tanto en los linfocitos T CD4, CD8 efectores como los linfocitos T regulatorios, sin embargo, a diferencia de su acción inhibitoria en linfocitos T efectores, es fundamental en linfocitos T regulatorios para su actividad supresora. Como consecuencia de dicha inhibición sobre la activación de los linfocitos T, se pensó en el bloqueo de CTLA-4 mediante anticuerpos monoclonales para inhibir el crecimiento tumoral, lo que mostró excelentes resultados en modelos murinos de cáncer de ovario, mama, melanoma, entre otros ^{(18, 19)}.

En la actualidad, los agentes de mayor trascendencia clínica son aquellos que bloquean puntos de control de la inmunidad, como el ipilimumab (anti-CTLA-4), el nivolumab (anti-PD-1) y el pembrolizumab (anti-PD-1) ^{(4, 13, 19)}.

La FDA aprobó el anticuerpo monoclonal humanizado pembrolizumab contra PD-1 en septiembre de 2014. El pembrolizumab tiene como blanco a la PD-1, una proteína en las células T, esta evita que su cuerpo pueda matar a las células cancerosas. Al bloquear la PD-1, estos medicamentos refuerzan la respuesta inmunitaria contra las células cancerosas, lo que puede disminuir el tamaño de algunos tumores o reducir el crecimiento. Estudios sugieren que pembrolizumab puede ser utilizada en los cánceres de cuello uterino que producen mucha cantidad de la proteína PDL-1. Igualmente se utiliza esta terapia en ciertos tipos de cáncer de cuello uterino que comienzan a crecer de nuevo después de administrar quimioterapia o en los que se hayan propagado ^{(4, 19)}.

Terapia adoptiva celular

La transferencia adoptiva celular, es una línea de tratamiento que intenta reforzar la capacidad natural de sus células T para combatir el cáncer. Los linfocitos T tienen TCRs que reconocen específicamente péptidos tumorales y se han convertido en la base para las terapias con células T modificadas o no genéticamente. Los primeros ensayos clínicos se basaron en la transferencia de clones de células T que expresaban TCRs con afinidad por los antígenos tumorales obtenidas del propio tumor (los denominados linfocitos infiltrantes de tumor), expandidos in vitro y reinfundidos al paciente; pero su uso se vio limitado por la dificultad de obtener los linfocitos infiltrantes de tumor o por su expansión ineficiente in vitro ^{( 6} .

Los linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) se han empleado en carcinoma cervical de células escamosas, lo que ha demostrado un gran valor en el diagnóstico, ya que la concentración en la que se encuentren los TIL puede predecir la respuesta del paciente ante una terapia biológica. El análisis de datos in situ sugiere que los linfocitos infiltrantes de tumores podrían actuar como una valiosa herramienta de pronóstico en el tratamiento del cáncer colorrectal y de mama. De la misma forma, resulta en una regresión del cáncer y una supervivencia prolongada, en comparación a otras inmunoterapias. Por otra parte, se necesita un número suficiente de linfocitos infiltrados en los tumores de los pacientes para que el tratamiento sea efectivo y es necesario complementar con otras terapias ¹ .

Anticuerpos Monoclonales

La terapia basada en anticuerpos monoclonales ha mostrado excelentes resultados en el tratamiento del cáncer, debido a su capacidad de reconocimiento específico de moléculas blanco en las células tumorales y a la versatilidad de sus funciones efectoras. Estos anticuerpos son proteínas de elevado peso molecular producidas por un único clon de células B que actúan específicamente sobre antígenos presentes en células tumorales, las que ocasionan una menor toxicidad ¹² .

Los anticuerpos monoclonales de relevancia en la práctica clínica, como el rituximab (anti-CD20), bevacizumab (antifactor de crecimiento vascular endotelial), cetuximab (antireceptor del Factor de Crecimiento Epidérmico), se encuentran como terapias de primera línea en neoplasias sólidas y hematológicas. En esta lista se incluyen inmunoconjugados, como el Y-ibritumomab tiuxetan y el I-tositumomab para linfoma, y los anticuerpos biespecíficos, quienes se unen al antígeno tumoral y a la célula inmune efectora, como el blinatumomab (anti-CD19/ anti-CD20). En esta categoría terapéutica se incluye la transferencia de células T autólogas, las que se extraen del paciente para ser modificadas ex vivo, y luego se infunden nuevamente ¹³ .

Estas terapias son de gran utilidad en el tratamiento del cáncer de cuello uterino recurrente o diseminado hacia áreas cercanas del propio cuello uterino ²⁴ .

El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal común utilizado para el cáncer de cuello uterino ²⁴ . Este es un anticuerpo recombinante humanizado del tipo IgG1 que se une al factor de desarrollo endotelial humano (VEGF, del inglés Vascular Endothelial Growth Factor) y bloquea su unión al receptor para VEGF, VEGFR. En consecuencia, bevacizumab neutraliza las propiedades biológicas de VEGF, además de su actividad mitogénica celular, la promoción de la permeabilidad vascular y la angiogénesis.

Bevacizumab, fue el primer inhibidor de angiogénesis aprobado por la FDA en 2004 como tratamiento de primera línea. La inhibición de la señalización intracelular mediada por bevacizumab puede afectar el desarrollo y progresión del tumor a través de varios mecanismos que incluyen: inhibición del desarrollo de nuevos vasos sanguíneos, regresión de la vasculatura recién formada, alteración de la función vascular y del flujo de sangre al tumor y efectos directos sobre el tumor ²⁵ .

Las terapias antiangiogénicas como bevacizumab, nintedanib y trebananib se han probado en primera línea. De la misma forma, bevacizumab tiene un papel en la enfermedad recurrente platino sensible y refractaria y es evaluado en combinación con quimioterapia en mujeres con cáncer de ovario en varios escenarios ^{24 , 25} .

Moléculas no específicas

Se refieren a citoquinas, proteínas solubles que median la comunicación entre células como la interleuquina-2 (IL-2) e interferón (IFN) empleadas en el tratamiento de varias neoplasias malignas (1). La IL-2 genera señales que influyen sobre varios subconjuntos de linfocitos durante la diferenciación, respuesta inmunitaria y homeostasis. La estimulación con IL-2 es crucial para el mantenimiento de los linfocitos T reguladores y para la diferenciación de linfocitos T CD4+. Para los linfocitos T CD8+, las señales de IL-2 optimizan tanto la generación de linfocitos T efectores como la diferenciación en linfocitos de memoria. El uso de IL-2, ya sea solo o en un complejo con anticuerpos inhibidores específicos de IL-2, puede amplificar las respuestas de linfocitos T CD8+ o inducir la expansión de la población celular y favorecer así la estimulación o la supresión inmunitaria. Hoy en día la utilidad clínica es mínima, por la alta toxicidad y letalidad asociada a esta terapia ¹ . El IFN-α e IFN-β estimulan la actividad de proteínas JAK1 y TYK2, lo que conduce a fosforilación de STAT1 y STAT2, y en última instancia, inducen secreción de IL-4 y activación posterior de linfocitos B ¹ .

Al igual que todos los medicamentos en la inmunoterapia se han descrito algunos efectos secundarios como son: cansancio, fiebre, náusea, dolor de cabeza, erupciones en la piel, pérdida del apetito, estreñimiento, dolor muscular y de articulaciones, y diarrea. Otros efectos secundarios más graves pueden ocurrir con menos frecuencia. Estos medicamentos esencialmente retiran los frenos del sistema inmunitario del organismo. Algunas veces el sistema inmunitario comienza a atacar otras partes del cuerpo y causa problemas graves e incluso fatales en los pulmones, los intestinos, el hígado, las glándulas productoras de hormonas, los riñones u otros órganos.

El uso de ipilimumab y tremelimumab se ha asociado con eventos adversos que afectan la piel (prurito, vitíligo), el intestino (diarrea y colitis), el hígado (hepatitis y enzimas hepáticas elevadas) y las glándulas endocrinas (hipotiroidismo, tiroidismo). En comparación con el bloqueo de CTLA-4, el bloqueo de PD-1 o PD-L1 puede tener efectos similares, pero parecen ser menos comunes ¹⁹ .

A pesar de que el uso de estas terapias ha obtenido excelentes resultados es necesaria su combinación con otros tratamientos, pues aún no cuentan con suficiente capacidad para emplearse solas ¹⁹ .