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2024 [citado: fecha de acceso];7(4): e445 [aprox. 8 p.]. Disponible en:https://revdosdic.sld.cu/index.php/revdosdic/

article/view/445

Correspondenciaa:

KatherinedelaCaridad

Garrido-Benítezkgarrido226@gmail.com

Revisadopor:Annier JesúsFajardo Quesada Universidad de CienciasMédicasde

Granma.

RobinFajardo Alcalá Universidad de CienciasMédicasde

Granma.

Editoracorrectora:

Lic. Annia Yanet VázquezPonce Universidadde

CienciasMédicasde

Granma.

Palabrasclave:Desarrollo cognitivo, Desarrollo conductual, Desarrollo psicomotor; Enfermedadesgenéticas; Mutaciones genéticas; Síndrome de Corneliade

Lange.

Keywords:Cognitive development, Behavioraldevelopment,

Psychomotordevelopment; Genetic diseases; Genetic mutations;Corneliade Lange syndrome.

ElsíndromedeCorneliadeLange:principalescaracterísticascognitivas-conductuales

CorneliadeLangesyndrome:maincognitive-behavioralfeatures

, Katherine de la Caridad Garrido-Benítez1 Nordys Margarita Morales-Llópiz1 ,Yunior Meriño-Pompa1 .

1UniversidaddeCienciasMédicasdeGranma.FacultaddeCienciasMédicasdeManzanilloCelia Sánchez Manduley. Manzanillo, Granma, Cuba.

RESUMEN

Introducción:elsíndromedeCorneliadeLangeesuntrastornodeldesarrolloinfrecuente. Debidoalapocaincidenciadeestoscasosy,porende,alescasoconocimientoalrespecto, sehizonecesariorealizarestarevisiónparaquecontribuyaaelevarelniveldeconocimiento sobreeltema,permitaladeteccióndealgunosrasgosclínicosdepacientesconestesín- dromeyasímejoresucuidado.Objetivo:describirlasprincipalescaracterísticascogniti-vas-conductualesdelsíndromedeCorneliadeLange,teniendoencuentasudefinición,etio- logía, síntomas y signos, diagnóstico, tratamiento y esperanza de vida de los pacientes que lo padecen.Método:serealizóunarevisiónbibliográficadelasedicionesdeloslibrosclásicos deGenética,EmbriologíayObstetricia,ademásdebasesdedatosonlinecomo:Medline, Scielo,Scopus,Ebesco,Googleacadémico;serevisaronuntotalde45bibliografías,delas cualesseseleccionaron26paralaconfeccióndelartículo.Desarrollo:lascausasdeeste síndromesongenéticamenteheterogéneas.Eldiagnósticoprenatalestálimitadoaladetec- ción de anomalías mayores, por tanto resulta difícil identificar los rasgos fenotípicos de esta patología. Su tratamiento varía según los signos y síntomas presentes en cada persona. Para mejorarsucalidaddevida,elniñopuedesersometidoaterapiasdelenguaje.Conclusiones:anivelcognitivoestesíndromeestáasociadoadiscapacidadintelectualyretrasopsicomo- tor.Entrelasalteracionesconductualessedestacan:lahiperactividad,laheteroagresividad,laautoagresividadyconductasobsesivas-compulsivas.

ABSTRACT

Introduction:CorneliadeLangesyndromeisanuncommondevelopmentaldisorder.Due to the low incidence of these cases and therefore the limited knowledge about them, it was necessary to carry out this review in order to help raise the level of knowledge on the subject,allowthedetectionofsomeclinicalfeaturesofpatientswiththissyndromeandthusimprove theircare.Objective:describethemaincognitive-behavioralcharacteristicsofCorneliade Lange syndrome, taking into account its definition, etiology, symptoms and signs, diagnosis, treatmentandlifeexpectancyofpatientssufferingfromit.Method:abibliographicalreview oftheeditionsoftheclassicbooksofGenetics,EmbryologyandObstetricswascarriedout, inadditiontoonlinedatabasessuchas:Medline,Scielo,Scopus,Ebesco,Googleacademico; atotalof45bibliographieswerereviewed,ofwhich26wereselectedforthepreparation ofthearticle.Development:thecausesofthissyndromearegeneticallyheterogeneous. Prenatal diagnosis is limited to the detection of major abnormalities, therefore it is difficult to identifythephenotypicfeaturesofthispathology.Treatmentvariesdependingonthesigns and symptoms in each person. To improve their quality of life, the child may undergo language therapy.Conclusions:atthecognitivelevelthissyndromeisassociatedwithintellectual disability and psychomotor retardation. Among the behavioral alterations are: hyperactivity, heteroaggressiveness,self-aggressivenessandobsessive-compulsivebehaviors.

Recepción:2023/08/29Aceptación:2024/03/15Publicación:2024/10/19

INTRODUCCIÓN

Lasenfermedadesgenéticasconstituyenunamplio grupo entre las que afectan a la población pediátrica, incrementan de forma constante la mortalidad infantil en países desarrollados y en vías de desarrollo, además de ser también responsables de gran parte de los ingresosen hospitales pediátricos(1).

Dentrodelasenfermedadesgenéticasseencuentra un síndrome muy característico y poco conocido: el síndromedeCorneliadeLange(SCdL),debesunombre a la doctora Cornelia de Lange, una pediatra holandesa nacida en 1871 que fue pionera de la medicina y se convirtió en una erudita clásica y una autoridad decisivaen la pediatría de la primera mitad del siglo veinte. En el año 1933 describió y publicó dos casos con apariencia clínica notable y con sorprendente semejanza entre sí(2,3). El síndrome de Cornelia de Lange constituye un trastorno pocofrecuente,genéticamenteheterogéneoqueafecta eldesarrollofísicoeintelectualdelpaciente,seaprecia undesordenmultisistémicomarcadoporretrasoen el crecimiento. Es producido por una hipoplasia del mesénquima embrionario debido a una anomalía cromosómica que genera alteraciones en el sistema nervioso, musculoesquelético y gastrointestinal junto a malformaciones craneofaciales y de las extremidades, caracterizadoporretrasodecrecimientointrauterinoy postnatal, microcefalia, rasgos faciales distintivos, sinofris, hirsurtismo, retraso mental y micromelia, entre otros(3-6).

En 2004, investigadores de un Hospital Infantil deFiladelfia descubrieron el primer gen mutado, el genNIPBL localizado en la región 5p13.2, responsable de más de la mitad de los casos con este síndrome. Dos años después,científicositalianosencontraronunsegundo gen mutado relacionado con este síndrome, el gen SMC1A, en la región Xp11.22(6).

En el 2007, el mismo equipo de investigación de Filadelfia que descubrió el primer gen causante del síndrome, encontró un tercer gen mutado, el gen SMC3 localizadoenlaregión10q25,elcualparececorrelacionarsecon una forma más suave del síndrome, de conjunto con elgen SMC1A. En 2012 estos investigadores de Filadelfia localizaron otros dos genes mutados que se relacionancon este trastorno genético, el gen RAD21, en la región 8q24.11yelgenHDAC8delcromosomaX;interviene al igual que los tres primeros genes encontrados, en el llamado complejo de cohesinas(6).

ElSCdLnodiscriminaporrazauorigenétnicoyafectapor igualaambossexos,existeunligeropredominiodelsexo

femenino. Aunque son esporádicos los casos con este síndrome, se ha descrito en varias familias y en gemelos, por consanguinidad entre los padres y con anomalías cromosómicas, además de declararse algunos aspectos epidemiológicosenciertasseries.Lasinvestigaciones a nivel mundial al respecto, están relacionadas con el favorecimiento del desarrollo psicomotor a través de estrategias de intervención fisioterapéutica(7-9).

Actualmente se estima que su prevalencia a nivel mundial se encuentra entre 1:10 000 y 1:30 000 nacimientos y se relaciona genéticamente con alteraciones en la cohesión cromosómica.EnEuropa,laprevalenciaalnacimiento de este síndrome se ha estimado en 1:80 000. En Cuba existen pocas investigaciones sobre este síndrome,debidoalospocoscasosdiagnosticadosoproductoa los pocos casos. En el centro de rehabilitación Julio Díazse aplicó tratamiento fisioterapéutico a dos casos y se lograron avances en su desarrollo motor. En la provincia de Granma (municipio de Manzanillo), existe un caso diagnosticado al que se le realizó una evaluación a los cuatro meses de edad, publicado en la revista Correo Científico Médico de Holguín, lo cual constituye un referente para el presente estudio(6-9).

En la actualidad, existen grupos de apoyo yorganizaciones de ayuda que son de gran utilidad paraque los diagnosticados con esta enfermedad puedan relacionarse con otros pacientes y familias. Gran parte de ellosproporcionaninformacióncentradaenelpaciente, e impulsan la investigación para desarrollar mejores tratamientos y para encontrar posibles curas(6,8).

Estas organizaciones son de gran ayuda para realizar estudios investigativos, utilizar recursos y servicios relevantes, pues muchas de ellas tienen asesoresmédicos expertos o pueden proporcionar listas de médicos y/o clínicas. En Cuba aún no existe un equipo multidisciplinario organizado para el manejo de estos pacientes, por lo que el diagnóstico temprano resulta esencial para ubicar recursos en el manejo multifacéticode los enfermos(8,9).

Apesardeserunaenfermedadgenéticapoco frecuente, el hecho de que el único caso diagnosticado históricamente en Manzanillo(9)pertenezca a la mismaárea de salud de las autoras, constituyó la motivaciónpara realizar una revisión de las causas de este trastorno, así como el tratamiento y esperanza de vida, entre otros aspectos,paracontribuirdeciertaformaaelevarel nivel de conocimiento sobre el tema, colaborar para que laspersonaspuedandetectaralgunosrasgosclínicos depacientesconestesíndromeyayudeamejorarel

cuidado de ellos,ya que la dificultad para el diagnóstico precoz de pacientes con el síndrome de Cornelia deLange continúa siendo un problema práctico(8).

Por tal motivo, el objetivo de esta investigación es describir las principales características cognitivas- conductuales del síndrome de Cornelia de Lange,teniendo en cuenta su definición, etiología, síntomas y signos, diagnóstico, tratamiento y esperanza de vida delos pacientes que lo padecen.

MÉTODOS

SSerealizóunarevisiónbibliográficaelectrónica y manual de las ediciones de los libros clásicos de Genética, Embriología, Obstetricia que se encontraron vigentes en la biblioteca de la Facultad de Ciencias MédicasdeManzanillo,pertenecientealaUniversidad de Ciencias Médicas de Granma y de las bases de datos online como: PubMed, SciELO, Scopus, Ebsco y Google académico,deartículossobreelsíndromedeCornelia deLangepublicadosenelperíodocomprendidode 2018-2023principalmente;serevisaronuntotalde45, de las cuales se seleccionaron 26 para la confección del artículo. Se utilizaron como palabras clave: Síndrome de Cornelia de Lange, Desarrollo psicomotor, Mutaciones genéticas, Enfermedades genéticas.

DESARROLLO

El síndrome de Cornelia de Lange consiste en un conjunto de anomalías del desarrollo que afectan múltiples partes del cuerpo. No se conoce el porcentaje exacto de la poblaciónafectadaconestetrastorno,peroseestima quelacondiciónafectaa1encada10000a30000niños

reciénnacidos(7-10).

EtiologíadelsíndromedeCorneliadeLange

Las causas del síndrome Cornelia de Lange son genéticamenteheterogéneas,sedescubrieronhastalaactualidaduntotalde7genesrelacionadosconestetrastorno,yquedifierenenloshallazgosclínicos quepresentan:NIPBL,SMC1A,SMC3,RAD21,HDAC8,

ANKRD11 y BRD4. Al existir una alteración en uno deestos genes, se afecta al llamado ‘complejo de cohesinas’, lo que significa que este complejo proteico no funciona adecuadamente en las células del organismo, alterando así, el desarrollo normal del ser humano(6,8,11,12).

La principal alteración genética que ocasiona el síndrome deCorneliadeLangeesunamutación(ovariante

patogénica) en el gen NIPBL. No obstante, existen otros casos causados por mutaciones en los genes SMC1A, SMC3,HDAC8yRAD21,aunquelasmutacionesde estos últimos se encuentran en menor proporción(8,11,12).Al gen NIPBL, se le concede gran importancia en el desarrollohumano,yaqueeselencargadodecodificar laproteínadelangina,lacualcontrolalaactividadde loscromosomasduranteladivisióncelulareinterviene en las tareas de otros genes encargados del desarrollo normal del feto(12,13).

Sin embargo, Ballesta en su capítulo de enfermedades géneticas del libro Genética Médica, plantea que la causa de este síndrome es desconocida, pero la diversidad de anomalías que presenta hace pensar que la intervención del agente patógeno tiene lugar en fase muy precoz del desarrollo embrionario(2).

Principales síntomas y signos que conllevan a su diagnóstico y tratamiento

En este síndrome existen diversos defectos congénitos que pueden afectar a los miembros superiores y a los aparatos: digestivo, cardiovascular, genitourinario, auditivo y oftalmológico. Las bases patogénicas del síndromenoestánclaras,pero,parecenrelacionarse con problemas de regulación de la expresión génica y de la cohesión cromosómica(14).

El SCdL clásico puede ser reconocido fácilmente por un genetista clínico o un pediatra desde el momento del nacimiento,debidoaqueestospacientessuelenpresentar algunos rasgos faciales característicos, alteraciones del crecimiento y malformaciones en extremidades que configuran el fenotipo SCdL clásico, aunque esto no significaqueunapersonadiagnosticadaconelSCdL vaya a mostrar todas las características descritas dentro del síndrome, ya que pueden existir diferentes grados de afectación en la cara o en las extremidades(8).

El síndrome de Cornelia de Lange se caracteriza comúnmente por:

Bajo crecimiento antes o después de nacimiento (>95%):dificultaddecrecimientoquecomienza cuandoelbebécrecedentrodelútero,loqueresulta en una altura y peso muy bajos durante toda la vida además de dificultad para ganar peso debido al reflujo gastroesofágico y otros problemas con la alimentación.

Bajaestatura.

Retraso del desarrollo intelectual (> 95%) que puede ser de leve o severo, aunque usualmente essevero.

Cabezapequeñayplana(microbraquicefalia).

Cejas gruesas y muy arqueadas que se juntan en la frente (sinofris) (en 98% de los casos).

Pestañaslargasygruesas.

Trastornosvisualesqueincluyenunavariedad de niveles de pérdida de la visión.

Orejas en posición baja con el borde (hélice)grueso.

Pérdidadelaaudición.

Narizpequeñaconlapuntahaciaarriba y agujeros de la nariz (narinas) que se pueden ver fácilmente (narinas antevertidas).

Espacio largo entre la nariz y los labiossuperiores.

Labiosdelgadosyvueltoshaciaabajo.

Dientespequeñosymuyespaciados.

Paladar alto y arqueado con hendiduras (30% de los casos).

Mandíbulamuypequeña(micrognatia)enel 80% de los casos y con espuelas (42% de los casos).

Cuellocorto.

Defectosdelcorazón.

Trastornosdelsistemadigestivo.

Anormalidades de extremidades (> 95%). Antebrazospequeñosoausentesyfaltadealgunos dedos en aproximadamente el 30% de los casos. Algunas personas tienen micromelia (brazos y manos pequeñas), pulgares en posición anormal, y clinodactilia (desviación permanentedeunoovariosdedosdelamanoodel pie, en sentido lateral o medial con respecto a su eje medio). La fusión de los huesos del antebrazo (sinostosis radiocubital) es común y puede resultar en defectos enlos codos. Pies pequeños y con algunos de los dedos unidos (sindactilia) en más del 80% de los casos.

Hirsutismo en la cara, espalda y brazos en másdel 80% de los casos.

Convulsiones.

Problemasdecomportamientosimilaresalde los niños con autismo(12-17).

Clínicamentesedistinguentresfenotipos:leve,moderado ygrave,cadaunosedeterminaportresparámetros: nivel de desarrollo y habilidades cognitivas, percentil de crecimientoygradodereduccióndelasextremidades. En el fenotipo leve no hay reducción de las extremidades, hayretrasomotor<2años,presentancapacidadde habla y comunicación y en cuanto al crecimiento, >75 percentiles. En el fenotipo moderado hay alteraciones parciales, oligodactilia (>2 dedos en cada mano), retraso motor>2añosconhablaycomunicaciónlimitadas,con

percentil entre 25-75. En cuanto al fenotipo grave, hay presencia de alteraciones graves en las extremidades, retraso motor profundo, pérdida significativa de la comunicación, con percentil < 25(10).En la mayoría son casos esporádicos, aunque algunos presentan herenciade tipo autosómica dominante. Aunque hay variabilidaden la expresión clínica y en la intensidad de los rasgos, este síndrome es reconocible por el fenotipo, se observa ciertoparecidofísicoentrelospacientesafectados. EldiagnósticodelsíndromedeCorneliadeLangese basa en el reconocimiento de los hallazgos físicos y se confirma por estudio cromosómico(12).

Principalescaracterísticascognitivas-conductuales

Las mutaciones presentes en el gen NIPBL son responsables de la presencia de malformaciones congénitas en el sistema nervioso central de algunos pacientes diagnosticados con este síndrome. Estas anomalías estructurales pueden afectar tanto al cerebro,al cerebelo y al tronco encefálico(8,18).

En cuanto al nivel cognitivo, este síndrome está vinculado con discapacidad intelectual y retraso psicomotor. De acuerdo al grado de afectación intelectual, el nivel de inteligencia puede ser inferior a 30, en los casos con discapacidad severa, hasta puntuaciones similares a la mediapoblacional,vinculadasadéficitdelaprendizaje. Se le ha atribuido mayor relevancia al lenguaje, el cual tiene una relación directa con el grado de limitación intelectual,yvaríadesdelanocomprensióndeeste hasta un mayor grado de la capacidad para comprenderlo que para expresarlo, además de su poco uso una vez aprendido(18,19).

Esta falta de comunicación junto con el malestar provocado por algunas de las condiciones médicas descritas anteriormente, así como el reflujo gastroesofágico, fomentan los cambios de humor y comportamientorepentinosquepuedenpresentarlas personas con este síndrome. Así, las alteraciones conductuales del SCdL son bastante comunes y se dan con más frecuencia en los casos de mayor discapacidad intelectual, entre ellas se destacan: la hiperactividad, la heteroagresividadylaautoagresividad,larigidezanteel cambio, las conductas obsesivas-compulsivas y la depresión(19).

Asimismo, se ha encontrado asociación entre rasgos autistas y el SCdL, los cuales también son más pronunciadosamenornivelintelectual.Algunosde

ellosson:estereotipias,evitacióndelainteracción socialyelcontactofísicoybalanceos.Laamplitud de las alteraciones descritas requiere una atención multidisciplinar temprana que englobe las actuaciones dirigidas a la mejora y seguimiento de las condiciones médicas, al desarrollo y/o mantenimiento de las capacidadescognitivasindividuales,queincidan en la posibilidad de comunicación y lenguaje, y a la modificacióndelasmanifestacionesconductuales futuras(19).

Conlaedad,lascaracterísticasconductuales,cognitivas y emocionales del SCdL pueden variar, algunos estudios sugieren una relación entre un mayor número de limitacionesconductualesenpacientesconestesíndrome ylaedad(8).Sehainformadoqueestoscambiosafectan a la memoria verbal funcional, síntomas de trastorno del espectro autista (TEA), ansiedad, bajo estado de ánimo, comportamiento autolesivo e impulsividad. La agresión,la hiperactividad y las dificultades para el sueño en elSCdL no tienen porqué hacerse más frecuentes con la edad(18).

Diagnóstico

Eldiagnósticoprenataldeestesíndromeestálimitado aladeteccióndeanomalíasmayores,yaquesus rasgosfenotípicosnosonfácilmentedetectables, aunquepodríasospecharsemedianteultrasonido duranteelsegundoytercertrimestredelembarazo. Suele cursar con aumento de la translucencia nucal, higroma quístico y valores de PAPP-A bajos en el primer trimestre de la gestación; retraso del crecimiento intrauterino, retromicrognatia, anomalías con grado variabledeseveridaddelasextremidadessuperiores yotrasanomalíascardiovasculares,gastrointestinales ogenitourinariasquecondicionanelpronósticofetal.El diagnóstico se sospecha cuando están presentes las características anteriormente referidas(20-22).

Enlospaísessubdesarrollados,enlosquenose cuentaconlosestudiosmolecularesparaestablecer el diagnóstico de los pacientes con el SCdL, se hace imprescindibledefinirlascaracterísticasmorfológicasdel feto para brindar a las familias múltiples opciones reproductivas, un pronóstico adecuado, anticipar las necesidades del neonato e implementar con premura los tratamientos disponibles(8).

Las personas con las manifestaciones más leves del síndrome en su mayoría, presentan muchas de las característicasfaciales,perolaslimitacionescognitivas

y de las extremidades inferiores son menos graves, y el déficit intelectual es leve (la inteligencia es normal en algunos casos)(22,23).

EldiagnósticodelsíndromedeCorneliadeLangese establece con la presencia de las característicasclínicasy/omediantelapruebagenéticaquemuestra una variante en cualquiera de los genes anteriormente descritos. Sin embargo, aproximadamente el 30% de las personasafectadasporelsíndromenotienenninguna de las variantes conocidas(24).

Tratamiento

Hastahaceunosaños,muchosdeestosniñosmorían por problemas médicos muy severos y no se conocía la causa, ahora ya no es el caso, ya que pueden vivir mucho tiempo en el ambiente familiar si se les proporcionan buenas terapias y una buena atención médica, existen grandeslogroseneltratamientodurantelosúltimos años(25). El tratamiento varía según los signos y síntomas presentes en cada persona. Puede incluir(4):

Medicamentos para controlar las convulsiones y poder prevenirlas.

En algunos casos cirugía, para corregir las anomalías esqueléticas, problemas gastrointestinales u otros problemas de salud.

Terapiasparaellenguaje,ocupacionalesyfísicas.

A veces es necesaria la colocación de tubos de gastrostomía para subsanar problemas de nutrición y evitar retraso en el crecimiento.

Puede ser necesaria la intervención ortopédica, por contracturas, juanetes, escoliosis, etc.

Atencióndental.

El personal de salud recomienda que los niños que padecen el SCdL deben permanecer en lugares con un ambiente tranquilo, de poca excitabilidad, para evitar la hiperactividadyotroscomportamientoscaracterísticos de estos pacientes, en los que puedan dañarse a sí mismos(4).

Esperanza de vida de las personas con diagnóstico de síndrome de Cornelia de Lange

Los neonatos que padecen el SCdL pueden experimentar uncrecimientoplenoyfeliz,yaqueelsíndromeensí noamenazalaesperanzadevidadeestospacientes. La atención médica oportuna, la rehabilitación y el asesoramiento familiar son la clave para mejorar lacalidad de vida de estos pacientes. Cada persona con este síndrome es única y dependiendo de sus características personalesyevolución,seguiarásutratamientoyel

manejoterapéutico(8,9,26).

Asimismo, para mejorar su calidad de vida, el niño puede ser sometido a terapias de lenguaje y así estimular elhablaylacomunicación,unretrasoquesepresentaen la mayoría de los casos(9).

CONCLUSIONES

El síndrome de Cornelia de Lange es una alteración genéticapocofrecuentequeapareceenhombresymujeresporigual,conunligeropredominioenel sexo femenino. Las características conductuales, emocionalesycognitivasdelSCdLpuedencambiarcon la edad. A nivel cognitivo este síndrome está asociado a discapacidad intelectual y retraso psicomotor. Entre las alteraciones conductuales se destacan: la hiperactividad,la heteroagresividad, la autoagresividad y las conductas obsesivas-compulsivas.Laatenciónmultisectoriala partir de un diagnóstico precoz de la enfermedad permitirá el crecimiento pleno del niño y reducirá en un futuro el padecimiento de complicaciones.

FINANCIACIÓN

Los autores no recibieron financiación para la realización de la revisión bibliográfica.

CONFLICTOSDEINTERESES

Este artículo forma parte de la memoria histórica del evento Cibamanz 2023.

CONTRIBUCIÓNDEAUTORÍA

CKCGB:conceptualización,investigación,curaciónde los datos, análisis formal, redacción del borrador inicial, revisión y edición, aprobación de la versión final.

NMMLl:conceptualización,investigación,curaciónde los datos, análisis formal, redacción del borradorinicial, revisión y edición, aprobación de la versión final.YMP:conceptualización, investigación, análisis formal, administración del proyecto, redacción del borradorinicial, revisión y edición, aprobación de la versión final.

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