Citación:Boris Miclin BM.Farmacogenómicay su impacto en la respuestaindividual

de los medicamentoscardiovasculares.Revdosdic [Internet]. 2024 [citado: fecha deacceso];7(3):e517

[aprox. 6 p.]. Disponible en:https://revdosdic.sld.cu/index.php/revdosdic/

article/view/517

Correspondenciaa:

carlosdavidborismiclin@

gmail.com

Revisado por:Carlos EverRamos Reyes UniversidaddeCien-

ciasMédicasSantiago

deCuba.

JavierPérez-MartínezUniversidad de CienciasMédicasde

Granma.

Editoracorrectora:

Lic. Annia Yanet

VázquezPonceUniversidad de CienciasMédicasde

Granma.

Palabrasclave:Cardiología; Enfermeda- des cardiovasculares;Far- macogenética; Fármacos cardiovasculares;Genoma humano; Tratamiento

farmacológico.

Keywords:Cardiology;Cardiovasculardiseases;Pharmacogenetics;Cardiovascular drugs; Human genome;Pharmacotherapy.

Recepción:2024/05/20Aceptación:2022/06/23Publicación:2022/07/26

Farmacogenómicaysuimpactoenlarespuestaindividualdelos medicamentos cardiovasculares

Pharmacogenomicsanditsimpactonindividualresponsetocar- diovascular medications

CarlosDavidBoris-Miclin¹,YonathanEstrada-Rodríguez²,SanellaRosaLeyva- Argibay3.

1UniversidaddeCienciasMédicasdeSantiagodeCuba.FacultaddeMedicinaNo.2.Santiagode Cuba, Cuba.

2UniversidaddeCienciasMédicasdeMatanzas.FacultaddeCienciasMédicas“Dr.JuanGuiteras Gener”. Matanzas, Cuba

3UniversidaddeCienciasMédicasdeSantiagodeCuba.FacultaddeEstomatología.Santiagode Cuba, Cuba.

RESUMEN

Introducción:eldescubrimientodelgenomahumanomarcólapautaparaeldesarrollode la farmacogenómica, la cual ha dado resultados prometedores que invitan a prescribir una medicinaindividualizadaconlafinalidaddeoptimizarlarespuestaaltratamientoyreducirlos efectos adversos que se pudieran presentar, con tales fines resulta indispensable la reali-zación de este estudio.Objetivo:describir el impacto de la farmacogenómica en la respuesta individualdelosmedicamentoscardiovasculares.Métodos:seidentificaron52artículos,deloscualesseincluyeron20,provenientesdebuscadoresacadémicoscomoPubMed,MedLi- ne,Ovid,ResearchGateyGoogleScholar.Desarrollo:losestudiosdefarmacogenéticaseba- sanenlainvestigacióndegenescandidatosseleccionadosporsuimportanciabiológica,ya sea en la cinética o por su relación en la acción farmacológica; el objetivo final es identificar individuosconriesgodeexperimentarefectosadversosoconprobabilidaddeserresisten- tes al tratamiento.Conclusiones:el éxito de la medicina moderna es en parte el resultado de tratamientosfarmacológicoscongraneficacia.Asuvez,laintegracióndelafarmacogenó- micaenlaprácticaclínicacardiovasculartieneelpotencialdehacercontribucionessignifica- tivas a la medicina y mejorar los resultados clínicos para reducir los efectos secundarios en pacientesconenfermedadescardiovasculares.

ABSTRACT

Introduction:the discovery of the human genome set the tone for the development of pharmacogenomics, which has given promising results that invite the prescription ofindividualizedmedicinewiththeaimofoptimizingtheresponsetotreatmentandreducing theadverseeffectsthatcouldoccur,withForthesepurposes,itisessentialtocarryoutthis study.Objective:To describe the impact of pharmacogenomics on individual response to cardiovascularmedications.Methods:52articleswereidentified,ofwhich20wereincluded. TheycamefromacademicsearchenginessuchasPubMed,MedLine,Ovid,ResearchGate andGoogleScholar.Development:Pharmacogeneticstudiesarebasedontheinvestigationof candidate genes selected for their biological importance, either in kinetics or for theirrelationship in pharmacological action; The ultimate goal is to identify individuals at risk of experiencing adverse effects or likely to be resistant to treatment.Conclusions:the success of modernmedicineispartlytheresultofhighlyeffectivepharmacologicaltreatments.Inturn, theintegrationofpharmacogenomicsintocardiovascularclinicalpracticehasthepotential tomakesignificantcontributionstomedicineandimproveclinicaloutcomestoreduceside effectsinpatientswithcardiovasculardiseases.

INTRODUCCIÓN

Eldescubrimientodelgenomahumanomarcóel ritmoparaeldesarrollodelafarmacogenómica,quehaarrojadoresultadosprometedoresquepermiten la prescripción personalizada de medicamentos para optimizar la respuesta al tratamiento y reducir posibles efectos secundarios. Por lo tanto, es importante comprender los avances en farmacogenómica para patologías clínicas comunes como enfermedades cardiovasculares,tromboembólicas,neuropsiquiátricasy gastrointestinales, por nombrar algunas(1).

Friedrich Vogel fue el primero en usar el término farmacogenética en 1959, pero no fue hasta 1962 cuando la farmacogenética fue definida como el estudio de las variaciones genéticas que causan la variabilidad en la respuesta a los fármacos(1).

Lafarmacogenómicaesunaherramientaimportante para personalizar los tratamientos cardiovasculares y optimizarlaeficaciayseguridaddelosmedicamentos en función de la genética de cada individuo. Esto puede ayudar a mejorar los resultados clínicos y reducir los efectos secundarios en pacientes con enfermedades cardiovasculares(2).

Lacaracterizacióngenotípica,fenotípica,oambas, de enzimas clave en el metabolismo de los fármacos utilizados en el tratamiento de estas enfermedades seráútil para la selección terapéutica y la mejora del resultado clínico en el paciente afectado(2).

Losefectosfarmacológicosdelosmedicamentosmáscomúnmenteprescritossonelresultadodeuna seriedeprocesosfarmacocinéticos,quedeterminan lacantidaddefármacoalcanzadoporlabiofase,yde la farmacodinamia, relacionada con la eficacia de la interacción del fármaco con su receptor. La variabilidaden la expresión y función de las diversas enzimas implicadas en estos procesos constituye el núcleo de los estudios de farmacogenómica(2).

Está claro que este análisis no explica toda la variabilidad en la respuesta terapéutica, sino que se basa endiferenciasdeterminadasporelsexo,laedad,ladieta, las comorbilidades, los factores ambientales y las interaccionesfarmacológicas.Lafarmacogenómica puede facilitar la identificación de biomarcadores útiles para seleccionar el fármaco apropiado, la dosis adecuada, el momento óptimo del tratamiento o la prevención de efectos secundarios(3).

Entrelasposiblesvariantesgenéticasseencuentran las deleciones, inserciones o multiplicaciones, quepuedeninvolucrarporcionesrelativamentegrandesdel

ácido desoxirribonucleico (ADN) de la célula, aunque el objetivo más común de los ensayos farmacogenéticosson los polimorfismos de un solo nucleótido (single nucleotidepolymorphismoSNP,abreviaturaeninglés)

(4).

La secuenciación del genoma humano ha revelado que existen más de 10 millones de SNP, sitios específicos donde se produce un cambio en la secuencia de nucleótidos. Entre ellos, sólo una minoría parece tener alguna influencia sobre la cinética o dinámica de las drogas. Por tanto, las fases del estudio farmacogenómico pueden abarcar desde el aspecto puramente genético hastalaidentificacióndeSNPconsignificadoclínicoo, ensentidocontrario,elestablecimientodesecuencias denucleótidosespecíficasbasadasenlaidentificación de individuos con comportamientos particulares relacionados con el metabolismo de los fármacos.

Los genes que codifican proteínas metabolizadoras, puedentenerdiferentesvariantesalélicas,algunasde las cuales tienen diferentes influencias en el nivel de expresión de sus productos(5).

Durante la última década, el conocimiento de la farmacogenómica relacionada con los fármacos cardiovasculares ha aumentado significativamente.Existen métodos avanzados como la guía de farmacogenómicaparaeltratamientoanticoagulantecondicumarínicos,mientrasqueotrosintentandefinir su lugar en la terapia, como la farmacogenómica del clopidogrel y las estatinas(5).

Se ha demostrado que la importancia relativa del análisis farmacogenético para explicar el estudio de la variabilidad en la respuesta a los fármacos cardiovasculares es insuficiente para justificar su incorporación a la práctica habitual. Por lo anterior expuesto, se pretende como objetivo de la investigación, describir el impacto de la farmacogenómica en la respuesta individual de los medicamentos cardiovasculares.

MÉTODOS

Serealizóunartículoderevisiónmedianteeluso de las palabras claves: Cardiología; Enfermedades cardiovasculares; Farmacogenética; Fármacos cardiovasculares;Genomahumano.Seidentificaron

52 artículos provenientes de buscadores académicos médicos como PubMed, MedLine, Ovid, ResearchGate y Google Scholar, de los cuales se incluyeron 20. Como criterios de inclusión de la revisión se seleccionaron los artículos publicados en el período del 2018-2024, con disponibilidad detexto completo ylabúsquedaselimitó aidiomainglésyespañol.Seexcluyeronaquellasqueno

secentraroneneltemaatratarenelobjetivo.

DESARROLLO

La mayoría de los avances farmacogenómicos en terapia cardiovascular se encuentran actualmente en la fase devalidación y demostración de posible utilidad clínica. Las dificultadescomunesenlainvestigacióngenómicaen diferentes áreas terapéuticas incluyen problemas con eldiseñooriginaldelestudio,conelriesgodequeeltamaño de la muestra sea insuficiente, con la falta de limitaciones en la reproducibilidad y con la heterogeneidad fenotípica subyacenteenlapoblación.Losprincipalesavances enestecaminoprovendrándelusodetecnologíasde secuenciacióndepróximageneraciónquesecentren entiemposderespuestamásrápidos,definiciones fenotípicas más claras y colaboración multicéntrica(6,7).Sinembargo,esimportanterecordarqueparalamayoríadelosfármacos,lasdiferenciasindividualesnosonimportantesparapredecirlarespuesta,yesto eslógicodesdeunaperspectivaevolutiva.Aligual queconlosanticoagulantesdicumarínicos,elanálisis delavariacióngenéticaencombinaciónconaspectos clínicos individuales (ejemplo: peso corporal, superficiecorporal,edad,comorbilidades)mejoralaprecisiónde las estimaciones(8).

El éxito de la medicina moderna es en parte el resultadodetratamientosfarmacológicoscongranefectividad.Un hecho bien conocido es que cada persona respondedemaneradiferentealaterapiaconmedicamentos yningúnmedicamentoes100%efectivoparatodos lospacientes.Porlotanto,lagamaderespuestas al tratamiento farmacológico varía, ya que algunas personas pueden lograr el efecto deseado, mientras que otras carecen de resultados terapéuticos y experimentan efectos secundarios(9).

La existencia de heterogeneidad interindividual en la respuestaalosfármacosafectatantoalaeficaciacomo alatoxicidad,ypuedeestarmediadaporcambiosen la farmacocinética y la farmacodinamia de los fármacos. Estosmecanismosdevariaciónestándeterminadospor la interacción de la genética y el medio ambiente. El aporte de cada factor varía según el fármaco(10).

Los estudios de farmacogenética se basan en la investigacióndegenescandidatosseleccionadosporsu importancia biológica, ya sea en la cinética o por su relaciónenlaacciónfarmacológica;elobjetivofinal es identificar individuos con riesgo de experimentar efectosadversosoconprobabilidaddeserresistentes al tratamiento(11).

La warfarina y el acenocumarol son los anticoagulantes oralesderivadoscumarínicosmásprescritosentodo el mundo, y están indicados en pacientes con tromboembolismo venoso, fibrilación auricular y válvulas cardíacasmecánicas.Aunqueelmecanismodeacción de estos fármacos es similar, hay algunas diferencias importantes en su farmacocinética, por ejemplo, la warfarina presenta menor actividad que la acenocumaroly mayores RAM(12).

La variación genética en la eficacia hipolipemiante de las estatinas ha sido ampliamente investigada y más de 40 genes candidatos han sido descritos.

Comoresultadodeestosestudiossehalogradoidentificar como factor farmacogenómico relevante al gen SLCO1B1 (solute carrier organic anion transporter family member 1B1),particularmentelasvariantesgenéticasrs4363657 y rs4149056 (521T C, V174A; SLCO1B1*5), en relación principalmente a la toxicidad muscular inducida por estatina(12,13).

Los estudios realizados han informado que existe una fuerte asociación entre la variante y la presencia de miopatíagrave.Laasociaciónentrelavariantegenética y reacciones adversas a estatinas se ha demostrado particularmente con simvastatina(13,14).

El clopidogrel es una tienopiridina que se usacomúnmente para tratar el síndrome coronario agudo (SCA).Eselfármacodeelecciónparalaprevenciónde la trombosis después de una intervención coronaria percutánea (ICP) con implantación de stent coronario(14).Elclopidogrelesunprofármacoquerequierela presenciadeglicoproteínaPcodificadaporlosgenes de resistencia a múltiples fármacos 1 (MDR1) o miembro1 de la subfamilia B del casete de unión a ATP (ABCB1) para su absorción. Una vez que la molécula se absorbe,seconvierteenelmetabolitoactivoendospasos.En elprimercaso,el2-oxoclopidogrelesproducidoporlas enzimas CYP 2C19, 2B6 y 1A2, mientras que la produccióndetiolesactivosdependedelaactividadde CYP 2C19, 3A4/5, 2B6 y 2C9.17. Finalmente, este compuesto inhibe el receptor de adenosina difosfato(ADP) P2Y12 expresado por las plaquetas. Por lo general, esto promueve la desgranulación de las plaquetas y la expresión de los receptores GP IIb/IIIa en su superficie. Sólo el 15% del profármaco se convierte en el metabolito activo y el resto se hidroliza mediante esterasas(14,15).

Las respuestas al clopidogrel varían ampliamente de persona a persona, y entre el 4 % y el 30 % presentanfalta de respuesta 24 horas después de la administración delfármaco,dependedecómoseevalúelaeficacia

farmacológica(15).

Ante la magnitud de tal variabilidad, varios estudios(16,17)han señalado grupos de pacientes que presentan una agregaciónplaquetariadiferentealadeotrossujetos con los mismos síntomas clínicos cuando toman dosis normales de clopidogrel. Por otro lado, otros autores han sugerido que lo anterior conlleva aun mayor riesgo de eventos cardiovasculares(13,14,18).

Aconsideracióndelosautores,esnecesarioseñalar que esta variabilidad no solo depende de determinantes genéticos, sino también de factores como la edad, el tabaquismo, el índice de masa corporal, comorbilidades como la diabetes mellitus, ciertas dislipidemias y la presencia de interacciones medicamentosas.

Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (inhibidores de la ECA) son el grupo farmacológico de primera línea en el tratamiento actual de la hipertensión arterial. Sin embargo, el polimorfismo de inserción- deleción(rs4646994)seasociasignificativamentecon las concentraciones plasmáticas de ECA, aunque lautilidad de esta determinación no ha sido confirmada en ensayos clínicos(15).

Además,lamutaciónM235TenelgenAGTque codificaelangiotensinógeno,seasociaconelriesgode accidente cerebrovascular e infarto agudo demiocardio en pacientes que reciben inhibidores de laECA, y su relevancia deberá ser confirmada en estudios posteriores.Unacombinaciónde3polimorfismos(2en elgendelreceptortipoideangiotensinaiiyunoenelgen BKI del receptor tipo i de bradicinina) permitió predecir adecuadamentelarespuestayelriesgodetoxicidaden el uso de perindopril(16).

Para el caso de los betabloqueantes, el polimorfismo Ser49Gly del receptor-1 se asoció con incremento del procesodelreceptorypermitióidentificarapacientes con miocardiopatía dilatada con mayor riesgo de mortalidad a 5 años de tratamiento con bajas dosis. El polimorfismoArg389Glydelmismoreceptorpresente en homocigosis se asoció significativamente con una mejoría de la fracción de eyección, una reducción del riesgo de hospitalización y de mortalidad, en pacientes tratados con betabloqueantes(17).

El efecto de la presencia de este polimorfismo en la reducción de la presión arterial es controvertido. Los polimorfismos y mutaciones genéticas que están fuertemente asociados con los efectos de los fármacos antihipertensivosaúnnoestánclaros.Lamayoríade los resultados de los estudios farmacogenómicos o farmacogenéticosnoestánvalidadosonopueden

reproducirseenotrosestudios(18).

Apesardeunnúmerocrecientedeestudios que demuestran un vínculo entre las respuestas farmacológicas y los genes del metabolismo de los fármacos (farmacogenómica), la mayor parte de este tipo de investigación cardiovascular aún está en sus inicios y los investigadores han luchado por identificar y verificarlas relaciones(19). Esto puede deberse principalmente a la población de pacientes y su fenotipo, o a la dificultad de garantizar un tamaño de muestra adecuado.

El establecimiento de un consorcio de investigación superará estas limitaciones y avanzará hacia la estandarización de la investigación; también una mejor utilización de los fondos pertinentes, la realización de estudiosagranescalayevaluacionesrelacionadas conlafarmacogenómicaendiferentesgruposétnicos. La realización de metanálisis valida las asociaciones encontradas, establece estándares mínimos de evidencia para las asociaciones genéticas y propone guías de consenso clínico(20).

Esnecesariocontinuarconlainvestigaciónyel desarrollodeensayosclínicos,queevalúenelimpacto de la farmacogenómica en la respuesta individual a los medicamentos cardiovasculares para mejorar la atención médica personalizada.

CONCLUSIONES

La integración de la farmacogenómica en la prácticaclínica cardiovascular, tiene el potencial de hacer contribuciones significativas a la medicina y mejorar los resultadosclínicosparareducirlosefectossecundarios en pacientes con enfermedades cardiovasculares.

FINANCIACIÓN

Los autores no recibieron financiación para el desarrollo del presente artículo.

CONFLICTOSDEINTERESES

Los autores declaran que no existen conflictos de inte-reses.

CONTRIBUCIÓNDEAUTORÍA

CADBM:conceptualización, investigación, metodología, administración del proyecto, validación, redacción del bo- rrador original, revisión, edición.

YER:conceptualización, investigación, metodología, vali- dación, redacción del borrador original, revisión, edición.

SRLA:conceptualización, investigación, metodología, va- lidación,redaccióndelborradororiginal,revisión,edición.

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